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IL TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE ASPECIFICA
CON METACOLINA

Azygos.Pharma - n.5 Marzo 2000

Lo studio della iperreattività bronchiale ha un ruolo fondamentale nella diagnosi di asma e nella sua gestione. Per tale scopo vengono impiegati test di provocazione bronchiale specifici (TPBS), generalmente eseguiti con allergeni o sostanze occupazionali, o aspecifici (TPBA), che possono essere a loro volta farmacologici, come la metacolina, l'istamina o il carbacolo, o fisici (es. acqua distillata, aria fredda, esercizio). Tra i test utilizzati per lo studio della iperreattivià bronchiale aspecifica, il test di provocazione bronchiale con metacolina è il più uitilizzato.

PERCHE' LA METACOLINA
Tra gli agenti broncocostrittori parasimpatico-mimetici, la Metacolina è preferita per la sicurezza in termini di rapida in attivazione, per i minori effetti collaterali rispetto a quelli provocati da istamina (rush e cefalea) e carbacolo (scialorrea e sudorazione), e per la buona tollerabilità da parte del paziente. Per queste caratteristiche la metacolina viene scelta dai centri di Fisiopatologia Respiratoria in quanto risponde ai requisiti chimico fisici e tecnici suggeriti dal Gruppo di Lavoro per la Normalizzazione dei TPBA. Oltre alle specifiche caratteristiche del prodotto, la Metacolina, essendo liofilizzata, è stabile, garantendo così una elevata qualità costante nel tempo, e priva di additivi o conservanti che possono generare risposte aspecifiche non previste dal test.

VERSATILITA' DEL TEST ALLA METACOLINA

La Metacolina, specialità medicinale per uso ospedaliero, unica nel suo genere che abbia ottenuto il riconoscimento da parte del Ministero della Sanità con l'A.I.C. D.M. 382 - G.U. del 16.08.1999, viene fornita liofilizzata alle concentrazioni dello 0,2%, 1%, 6,4%. La somministrazione viene effettuata, secondo specifici protocolli, con un dosimetro, mentre la valutazione alla risposta del paziente viene fatta con uno pirometro. Il test alla Metacolina consente di valutare:
· L'iperreattività bronchiale, componente fondamentale della malattia asmatica,
· Il rischio di risposte gravi al TPBS con allergene,
· Le risposte dubbie al TPBS con allergene,
· Il grado di severità della malattia respiratoria e la sua prognosi,
· Il danno e l'invalidità professionale,
· L'efficacia della bonifica ambientale e di farmaci e vaccini antiallergici.

SICUREZZA DELLA METACOLINA
La sicurezza, la tollerabilità e la significatività dei risultati consentono di estendere l'uso del TPBA con Metacolina oltre che agli allergici anche ad altre categorie di soggetti come gli operai del settore polveri, gli artigiani, gli operatori civili come i Vigili del Fuoco, la Protezione Civile e il personale di Pronto Soccorso, e, non ultimi, i coscritti e i militari.
L'esperienza in campo pediatrico di Tinkelman, pubblicata nel 1991 su Annali of Allergy, sull'applicazione del test alla metacolina anche in bambini da 2 a 6 anni, ci dimostra come la sicurezza e l'assenza di effetti indesiderati di questo test è tale che si sta ampliando il suo utilizzo anche in pediatria.

FARMACOLOGIA
La metacolina è l'omologo C mutilato della Acetilcolina, che a sua volta l'acetil derivato della colina. Questo ammonio quaternario è un colinergico largamente usato per via inalatoria come agente brococostrittore, agendo come stimolo dei recettori colinergici della muscolatura liscia bronchiale. Rispetto all'acetilcolina, la metacolina ha il vantaggio di un assai maggiore stabilità e inattaccabilità da parte della acetilcolinesterasi, che consente la costruzione di curve dose-risposta cumulative. Rispetto all'istamina (altra sostanza assai utilizzata per i test di provocazione, soprattutto in passato) ha il vantaggio di essere praticamente esente di effetti collaterali anche in soggetti asmatici, purchè al momento del test non abbiano segni clinici di broncocostrizione ed abbiano un FEV1 >80% del teorico.

IL TEST ALLA METACOLINA
La metacolina è disponibile in Italia alle concentrazioni di 0,2%, 1% e 6,4%, quest'ultima adatta agli studi epidemiologici su popolazioni non selezionate, ove è necessario raggiungere dosi elevate. Essa è liofilizzata per garantire la stabilità e è fornita in flaconi di vetro con tappo di gomma a tutela della igroscopicità della sostanza.
La somministrazioni delle dosi progressivamente crescenti viene effettuata con un nebulizzatore collegato a un dosimetro alimentato ad aria compressa, mentre la valutazione della risposta del paziente viene fatta con uno pirometro.
Il liofilizzato va reidratato al momento dell'uso con 3 ml di acqua distillata per preparazioni iniettabili. Il tampone/controllo deve essere utilizzato sia come controllo che per la successive diluizioni della Metacolina già ricostituita per mantenere l'isotonicità della soluzione.

INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI
Tutti i soggetti, sia sani che asmatici, rispondono alla matacolina con broncocostrizione, ma a dosaggi differenti (bassa dose gli asmatici, alta dose i sani): è pertanto necessario fare una curva dose resposta. Il parametro respiratorio più comunemente usato per valutare la risposta di broncocostrizione è il FEV1 (Volume Espiratorio Massimo al Secondo). Più precisamente la risposta alla Metacolina si esprime come quella dose che causa un calo del FEV1 pari al 20%, indicata come PD20 (Provation Dose 20%), rispetto al valore basale. La PD20 si può facilmente calcolare con interpolazione lineare tra due punti adiacenti della curva dose risposta. Se invece delle resistenze (FEV1) si valuta la conduttanza specifica (sGaw) si usa identificare la dose che provoca un calo del 35% (PD35sGaw).

Soggetto normale PD20FEV1 > 1.600 mcgr cumulativi
Iperreattività lieve (border line) PD20FEV1 < 1.600 mcgr cumulativi
Test positivo PD20FEV1 < 800 mcgr cumulativi
Iperreattività elevata PD20FEV1 < 400 mcgr cumulativi



I REQUISITI DI QUALITA'
Essendo una specialità medicinale per uso ospedaliero, la metacolina deve essere prescritta ed utilizzata dallo specialista ma il prodotto deve rispondere a tutti i presupposti correlati con il concetto di accuratezza del preparato.
L'accuratezza della preparazione deve infatti tenere in debita considerazione l'stituzione di un sistema di controllo di qualità produttivo che deve valutare e risolvere tutti i seguenti aspetti fondamentali:
· Presenza di personale qualificato,
· Impiego di attrezzature certificate e controllate,
· Uso di materia prima controllata e utilizzabile per uso umano,
· Mantenimento di un adeguato sistema di controllo di qualità che preveda la valutazione periodica della composizione qualitativa e quantitativa del prodotto, della stabilità e della sterilità.

LA LEGGE
Tutti questi requisiti vengono attualmente soddisfatti dalla Metacolina Lofarma che con A.I.C. D.M. 382 - G.U. del 16.08.1999 ha ottenuto l'autorizzazione da parte del ministero della sanità italiano dopo un lungo iter regolatorio che ha permesso di ottemperare a tutte le disposizioni di legge sull'argomento. A tale proposito occorre sottolineare che "il fai da te" che ha sicuramente origine lontane e molto italiche, collegate con la libertà decisionale e la creatività, mal si accorda con gli aspetti etico-legali del Decreto Legislativo n. 178/91 "Medicinali preparati nella farmacia ospedaliera e destinati ad essere impiegati all'interno dell'ospedale (galenici ospedalieri)".
Il farmacista, nello specifico caso della metacolina, non sempre ha la possibilità di assicurare i requisiti minimi di standardizzazione e controllo qualità sopra accennati. Inoltre in tale contesto necessita sempre di una fonte di legittimazione legale che può derivare o da una prescrizione medica o da un codice ufficiale. Tale fonte di legittimazione potrebbe quindi essere oggetto di valutazione da parte del magistrato in caso di controversia.
Suggerire ai colleghi di abbandonare il "fai da te" appare quindi doveroso soprattutto per meglio delimitare i campi di applicazione dell'etica professionale che altro non è che l'applicazione concreta del concetto di rispetto del paziente.

L'ASMA CON VARIANTE TOSSE
Di particolare importanza è l'impiego del MIC (Metacholine Inhalation Challenge) nella diagnosi dell'asma con la variante tosse dove questa è la manifestazione unica o principale della malattia.
Un MIC positivo può essere indicativo di asma, ma tale diagnosi ha bisogno di essere confermata dalla scomparsa del sintomo tosse dopo terapia broncodilatatoria ed antinfiammatoria. D'altra parte un MIC negativo in presenza di tosse permette ragionevolmente di escludere una diagnosi di asma, invitando a proseguire nell'iter diagnostico della tosse cronica.
Questo modo di operare consente un notevole risparmio di tempo e un più appropriato approccio al paziente che non quello di avvalersi di un protocollo terapeutico empirico per far scomparire la tosse.

VALUTAZIONE DEL TRATTAMENTO DELLA BRONCOREATTIVITA'
Il MIC è un prezioso strumento per la valutazione oggettiva della broncoreattività. Il paziente che soffra di una malattia respiratoria caratterizzata da una elevata iperreattività bronchiale, il cui grado di broncoostruzione può essere valutato con il MIC, verrà avviato ad un trattamento "antinfiammatorio" sia esso farmacologico che vaccinico, nel caso di allergie. Alla fine di un primo ciclo di trattamento, come dimostrato in parecchi studi clinici, è stato infatti riscontrato un significativo innalzamento della dose soglia di provocazione.
Appare quindi chiara l'importanza di estendere l'applicazione del Test alla Metacolina ad un sempre maggior numero di pazienti per individuare il grado di severità dell'iperreattività bronchiale. Molti pazienti e medici hanno infatti un'inesatta percezione del grado di severità dell'asma e dello stato di pervietà delle vie aeree che può portare ad una sottostima e sottovalutazione del grado di broncoostruzione e dunque ad un ritardo nell'impostazione del piano terapeutico, a totale danno a carico del paziente.

COOPERAZIONE INTERDISCIPLINARE
Certo non è necessario che tutti abbiano specifiche apparecchiature e strutture per l'esecuzione del MIC: la cooperazione tra medico, pneumologo, pediatra o medico di base, che prescrive il test di stimolazione aspecifica con Metacolina e lo specialista che lo esegue, può e deve generare un rapporto di collaborazione biunivoca a vantaggio del paziente.


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