REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
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da "conoscere gli allergeni"
a cura del Gruppo di Studio Programmi Educazionali - SIAIC Toscana

Con l'aumento del consumo dei farmaci si è verificato parallelamente un aumento delle reazioni avverse a farmaci (RAF). Queste reazioni sono così numerose da costituire uno dei maggiori problemi di salute pubblica nei paesi industrializzati; si calcola che il 2-8% della popolazione (secondo vari studi) abbia presentato RAF e che il 3-5% dei ricoveri ospedalieri siano da mettere in correlazione con RAF, mentre il 15-30% dei pazienti ospedalizzati per altri motivi presentano nel corso della degenza reazioni da farmaci. Tra i fattori di rischio bisogna considerare il sesso (più frequente nelle donne) e l'età (rara nei bambini e negli anziani, più frequente tra i 20 e 40 anni). La presenza di altre allergie (oculorinite, asma, allergia alimentare) non sembra costituire un fattore di rischio: però in caso di reazione sembra condizionarne una maggiore gravità. E' importante imparare a leggere le schede informative dei farmaci.
Nella confezione di ogni farmaco è contenuta una scheda informativa dove sono indicati, oltre alla composizione del farmaco (molecola/e farmacologicamente attiva/e ed eccipienti), al tipo di attività, alle dosi, al modo e ai tempi di somministrazione, anche avvertenze comprendenti controindicazioni, precauzioni d'impiego, possibili interazioni e la descrizione di eventuali reazioni avverse (RAF) segnalate.
Le reazioni avverse da farmaci possono essere distinte in:

Reazioni prevedibili: sono dose dipendente, piuttosto frequenti e nella maggior parte dei casi di modesta gravità; si distinguono in:
sovradosaggio: un alto dosaggio può avere effetti tossici (es. gli antibiotici del gruppo degli aminoglicosidi se somministrati a lungo e in grande quantità possono danneggiare l'udito e i reni)
effetti collaterali: sono effetti non desiderati ma inevitabili, legati all'azione del farmaco (es. sonnolenza da antistaminici)
effetti secondari, provocati dall'azione principale del farmaco (es. alterazioni della flora intestinale in corso di terapia antibiotica)
interazioni farmacologiche: due o più farmaci somministrati contemporaneamente possono potenziare o ridurre la loro azione farmacologica (es. antiacidi e antidolorifici competono per assorbimento)

Reazioni imprevedibili: sono in parte indipendenti dalla dose (possono verificarsi anche con dosi molto piccole), sono meno frequenti ma possono provocare quadri clinici anche molto gravi e talvolta mortali. Si distinguono:
allergia, reazione nella quale è dimostrabile un meccanismo immunologico, provocata o meno da immunoglobuline di tipo E (IgE) o da linfociti specificamente sensibilizzati (caso tipico: gli antibiotici della famiglia delle penicilline).
pseudoallergia, reazione con manifestazioni cliniche simili a quelle dell'allergia di tipo immediato, ma nella quale non sono dimostrabili meccanismi immunologici; spesso viene utilizzato anche il termine intolleranza come sinonimo di pseudoallergia (caso tipico: l'aspirina e gli altri FANS).
idiosincrasia, rara, causata da deficit enzimatici e metabolici geneticamente determinati.

Qualunque farmaco può essere responsabile di reazione avverse ma soltanto una quota molto limitata di RAF (6-14%) è causata da meccanismi di tipo allergico.
E' importante distinguere tra reazioni allergiche ed effetti collaterali e secondari, poiché spesso i pazienti giungono all'osservazione dell'allergologo lamentando reazioni a tipo risentimento gastrico da aspirina o altri FANS, candidosi da antibiotici ecc..
Il ministero della Sanità ha istituito un dipartimento per la valutazione dei medicinali e per la farmacovigilanza al quale devono essere segnalate dal medico o farmacista su apposite schede tutte le sospette reazioni avverse a farmaci.
Con cadenza bimestrale viene inviato ai medici un bollettino di informazione sui farmaci dove sono segnalati anche gli aggiornamenti di farmacovigilanza.
Esiste anche un sito internet : www.farmacovigilanza.it
Sintomatologia da RAF
Le manifestazioni cliniche delle reazioni avverse a farmaci sono molteplici, ma le più frequenti sono quelle classiche dell'allergia/pseudoallergia come orticaria, angioedema, asma, shock anafilattico. Frequenti anche eruzioni cutanee diffuse morbilliformi o scarlattiniformi, maculo-papule, dermatite da contatto, eritema fisso, fotodermatiti, porpora/vasculite. Rare ma gravi le sindromi di Lyell o "necrolisi epidermica tossica" con bolle simili a quelle delle ustioni (con elevata mortalità se diffuse su ampia superficie corporea) e la sindrome di Stevens-Johnson o "eritema multiforme" con eruzioni cutanee a coccarda ed ulcerazioni della mucosa orale, genitale o anale.
Altre manifestazioni si possono presentare a carico del sangue con riduzione del numero dei componenti corpuscolati determinando diminuzione di globuli rossi e/o piastrine e/o globuli bianchi. Sono segnalate inoltre reazioni a carico del fegato, reni, polmoni, piccoli vasi sanguigni (vasculiti), malattia da siero, malattie autoimmuni e febbre da farmaci.
Quando sospettare una reazione allergica da farmaci
La diagnosi di allergia da farmaci è un problema complesso per le scarse conoscenze sui meccanismi patogenetici e sui metaboliti attivi derivanti dai farmaci, spesso responsabili delle reazioni allergiche.
L' anamnesi (raccolta della storia clinica) è fondamentale: tra i dati anamnestici suggestivi per una reazione allergica sono da ricordare i seguenti:

Le manifestazioni sono indipendenti dall'effetto farmacologico e riproducono i sintomi tipici dell'allergia: orticaria, angioedema (gonfiori, soprattutto a labbra, palpebre, lingua, glottide), asma, shock (caduta della pressione con eventuale perdita di conoscenza), eruzioni a tipo morbillo, bolle cutanee, ulcerazioni delle mucose, ecc.
Se il farmaco è assunto per la prima volta la reazione si verifica dopo 6-10 giorni di terapia, anche dopo la sospensione del farmaco; se il farmaco è già stato assunto in passato la reazione può presentarsi anche dopo pochi minuti dalla nuova somministrazione, in quanto l'assunzione precedente può aver sensibilizzato l'organismo senza sintomi evidenti.
Farmaci che sono stati tollerati per mesi raramente causano reazioni allergiche.
La reazione è in parte dose-indipendente, può verificarsi anche con dosi molto piccole e anche con farmaci a struttura chimica simile (fenomeno della reattività crociata o cross-reattività) o con uguale meccanismo d'azione (vedi aspirina ed altri FANS).
La reazione generalmente si risolve entro alcuni giorni dalla sospensione del farmaco e ricompare dopo ogni somministrazione.

Da evitare assolutamente l'abitudine di gettare via la confezione senza annotare il nome commerciale del farmaco ed eventualmente la composizione chimica: è il modo più frequente per nadare incontro ad una nuova reazione con la stessa molecola, magari con un nome commerciale diverso. Se il paziente presenta una sintomatologia insolita dopo aver assunto un farmaco deve informare il medico annotando :

la malattia per la quale il farmaco è stato assunto.
La data di inizio e di fine della terapia del farmaco sospetto e di eventuali altri farmaci.
Il nome del farmaco e il dosaggio utilizzato.
La via di somministrazione.
La data di inizio e di fine dei sintomi.
La descrizione dei sintomi provocati dal farmaco.
Gli eventuali farmaci usati per curare i sintomi.
(vedi scheda di segnalazione di reazione avversa a farmaci)

Se la reazione è avvenuta durante un ricovero ospedaliero sarà necessaria la fotocopia della cartella clinica e se è avvenuta durante un'anestesia generale anche della fotocopia della cartella anestesiologica. Il medico determinerà in base a quanto riferito se i sintomi indicano una sospetta reazione allergica e potrà inviare il suo paziente dallo specialista allergologo con una congrua documentazione per eventuali ulteriori accertamenti.
Prove allergologiche disponibili per la diagnosi di allergia a farmaci
Non è facile porre diagnosi certa di allergia a farmaci: talvolta la storia clinica non è sufficiente ad attribuire una reazione a un farmaco e per confermare il sospetto spesso non sono disponibili test diagnostici.
Esistono, purtroppo, pochi test cutanei e di laboratorio e sono attendibili solo per un numero limitato di farmaci.
I test cutanei

I test cutanei utilizzabili sono il prick test (una goccia di soluzione del farmaco è posta sulla cute dell'avambraccio che viene punta con un ago od una lancetta), l'intradermoreazione (si inietta nel derma con una siringa una piccola quantità di soluzione del farmaco) ed il patch test (il farmaco in idoneo veicolo viene posto sulla pelle sotto un cerotto, per 24-48 ore; è la metodica comunemente impiegata per la diagnostica delle dermatiti da contatto).

Il prick test e l'intradermoreazione sono attendibili principalmente per quei farmaci che provocano reazioni allergiche dovute ad un meccanismo immunologico mediato da anticorpi IgE (reazioni immediate). Per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) i test cutanei opportunamente eseguiti sono altamente predittivi, a meno che non siano passati diversi anni dalla reazione avversa. Infatti le IgE specifiche, dopo un iniziale incremento, tendono a diminuire e quindi a scomparire, prima dal siero e poi anche dai mastociti cutanei, con velocità diversa da paziente a paziente. In questi casi è preferibile evitare i betalattamici ed impiegare antibiotici alternativi.

Esiste un potenziale rischio dei test cutanei: assai raramente possono provocare, in soggetti molto sensibili, reazioni generalizzate. Reazioni mortali sono state descritte in casi eccezionali, in particolare con il pomfo di prova o quando i test cutanei non sono stati effettuati seguendo le regole della prudenza e cioè:
· effettuare prima il prick test (più sicuro ma meno sensibile) e poi, se il prick è negativo, l'intradermoreazione (più sensibile ma meno sicura)
· iniziare a bassa concentrazione
· evitare le prove cutanee se la reazione pregressa è stata grave (reazioni respiratorie, cardiovascolari, tipo Lyell, tipo Stevens-Johnson) o chiaramente provocata da un farmaco conosciuto.

Nella pratica clinica Il Memorandum sulla diagnosi di allergia/intolleranza a farmaci della SIAIC consiglia di effettuare i test cutanei, con i farmaci per i quali essi sono attendibili, solo nei casi in cui non esistano farmaci alternativi per la patologia in atto o per il particolare paziente e solo al momento in cui sia necessaria la somministrazione del farmaco. Queste indicazioni però limiterebbero a casi rarissimi l'effettuazione dei pochi test cutanei predittivi (essenzialmente quelli con antibiotici betalattamici), privando così molti pazienti di una importante famiglia di antibiotici efficaci, non tossici ed a basso costo. Ciò vale in particolare per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) poiché l'80% dei soggetti che riferiscono nella storia clinica delle reazioni avverse a questi antibiotici presentano poi prove cutanee negative e tollerano questi antibiotici. E' importante tuttavia evitare i test cutanei nei casi di gravi reazioni avverse chiaramente secondarie a terapia con un betalattamico; è utile inoltre la ricerca delle IgE specifiche nel siero in modo da evitare le prove cutanee se il test di laboratorio è positivo. Per operare nel massimo rispetto della sicurezza del paziente i test devono essere prescritti ed eseguiti da allergologi esperti nelle reazioni avverse a farmaci ed in ambiente ospedaliero, dove siano disponibili tutte le attrezzature necessarie per affrontare situazioni di emergenza. Deve essere sempre evitata la procedura del cosiddetto "pomfo di prova" (intradermoreazione con farmaco non diluito) in quanto la negatività della prova non esclude la possibilità di ipersensibilità clinica, una falsa positività del test può privare il paziente di un farmaco potenzialmente utile ed infine il test può presentare elevati rischi per il paziente, soprattutto se non si provvede a diluire il farmaco e non si effettua precedentemente il prick test.
Test di laboratorio
Il dosaggio delle IgE specifiche è di validità limitata, essendo la sensibilità inferiore rispetto a quella dei test cutanei. Può essere utile come screening che preceda i test cutanei, per i betalattamici e per i farmaci ad alto peso molecolare e quando non sia possibile o prudente effettuare prove cutanee. Per la diagnosi di reazioni da farmaci non IgE mediate soprattutto per le forme ematologiche sono disponibili, in rari centri spacializzati, altri test in vitro. Di altri test si attendono ancora conferme circa la sensibilità e specificità diagnostica.
Test di tolleranza
Il test di tolleranza consiste nella somministrazione orale di un farmaco, iniziando a bassi dosaggi (1/100 o anche 1/1000 della dose terapeutica) ed aumentando la dose ad intervalli di tempo prestabiliti in base alla storia clinica del singolo paziente. Non si esegue per i farmaci per i quali la storia dimostri una sicura o fortemente sospetta reazione ma va utilizzato per identificare un farmaco alternativo, scegliendolo tra quelli con molecola o con meccanismo d'azione (vedi FANS) diversi da quelli del farmaco che ha provocato la reazione avversa. Il test di tolleranza va eseguito sempre in ambiente ospedaliero, sotto costante controllo di un allergologo esperto in reazioni avverse a farmaci, e con la pronta disponibilità di rianimatori, in considerazione della possibile gravità delle reazioni.
Il paziente che esegue il test di tolleranza non deve, di norma, assumere antistaminici da almeno 3 giorni, deve aver consumato un pasto leggero e le sue manifestazioni cliniche devono essere in fase di remissione (es. in caso di asma il VEMS deve essere > 70% del predetto) E' necessario inserire sempre un placebo, all'inizio ed eventualmente tra una dose e l'altra. Le reazioni soggettive riferite al placebo sono frequentissime!
Tabella riassuntiva dei test attendibili per la diagnostica di allergia a farmaci
TEST IN VIVO
TEST IN VITRO
farmaci prick/intradermo patch tolleranza RAST altri note
penicilline e
aminopenicilline
 si si si si
cefalosporine si si si si solo in alcuni laboratori
sulfamidici si si solo in alcuni laboratori
altri antibiotici si si solo in alcuni laboratori
aspirina e FANS si
anestetici generali si si al momento dell'impiego
anestetici locali si si dopo il test cutaneo
mezzi di contrasto premedicazione
insulina si si
eparina si si si
immunoglobuline si
anticonvulsivanti si
Reazioni avverse meno frequenti
Ogni volta che si introducono nell'organismo sostanze estranee farmacologicamente attive è presente il rischio di reazioni avverse. La frequenza con la quale i singoli farmaci provocano reazioni avverse non prevedibili varia moltissimo da farmaco a farmaco.
Sono descritte con relativa frequenza:
Sindromi allergiche da anticonvulsivanti (antiepilettici)
Sostenute soprattutto da fenitoina (dal 5 al 19% dei pazienti), fenobarbital (4%), carbamazepina (3-5%).
Non sono disponibili test cutanei né di laboratorio. E' attendibile solo il test di provocazione/tolleranza.

Reazioni da eparina calcica
Sono in genere reazioni allergiche di tipo ritardato con quadri cutanei quali orticaria, eritemi, ecc.
Sono possibili in caso di necessità test cutanei ed eventuale desensibilizzazione.

Insulina
Reazioni allergiche clinicamente significative all'insulina non sono frequenti considerando che milioni di diabetici ogni giorno e più volte al giorno ricevono insulina. I test cutanei e di laboratorio sono attendibili.
Sono previsti schemi di desensibilizzazione con insulina, in caso di allergia di tipo immediato (IgE-mediata).

Vaccini
Raramente i vaccini provocano reazioni allergiche, talvolta reazioni avverse possono essere dovute alla presenza in tali presidi farmacologici di:
conservanti (es. reazioni ai sali di mercurio, presenti nel vaccino antitetanico e in quello antiepatite);
proteine dei terreni di coltura (es. ipotetico rischio per la somministrazione a soggetti allergici alle proteine dell'uovo di vaccini come quello per l'influenza, la febbre gialla e le rickettsie che sono coltivati su sacco vitellino di uova embrionate),
additivi e antibiotici.
N.B.:
Il tuo medico e/o il tuo allergologo possono fornirti maggiori informazioni sulle reazioni avverse a farmaci (anche per quei farmaci non elencati in questo opuscolo).

Reazioni avverse da rimedi omeopatici e prodotti erboristici
Negli ultimi anni anche in Italia si sta diffondendo la medicina "olistica", cioè la possibilità di curarsi con terapie cosiddette "naturali" in contrapposizione ai farmaci utilizzati dalla medicina ufficiale (medicina "allopatica").
Si ritiene che in Italia, anche se non esistono dati ufficiali, almeno 2 milioni di persone si curino con la fitoterapia.
Reazioni tossiche e allergiche possono, tuttavia, essere causate dai rimedi "naturali".
Spesso tali reazioni sfuggono all'attenzione del medico perché talvolta sono considerate "reazioni di adattamento al farmaco"; in altre occasioni l'assunzione di farmaci alternativi non viene riferita, perché vengono considerati naturali e quindi privi di effetti avversi; inoltre non sempre sono segnalati i componenti presenti nel preparato.
Consiglio:
considera come farmaco i prodotti erboristici,
segnala il loro uso al medico,
controlla e conserva l'etichetta.
Consigli pratici nelle reazioni avverse da farmaci
evitare l'uso di farmaci inutili; anche se sembra la cosa più facile ed ovvia purtroppo non corrisponde alla realtà: spesso si attua l'automedicazione senza controllo del medico, su consiglio di parenti e amici
nel caso di manifestazioni non riferibili alla malattia per la quale si viene curati (es. prurito, eruzioni cutanee ecc.) sospendere il farmaco, annotarne il nome e avvisare il medico (usare la scheda di segnalazione)
prima di iniziare qualsiasi terapia o manovra chirurgica o indagine diagnostica segnalare al medico eventuali pregresse reazioni avverse a farmaci
evitare la somministrazione di un farmaco sospetto di aver provocato reazioni avverse anche di modesta entità o anche di farmaci a struttura chimica simile
annotare su un cartellino, da portare sempre con i documenti, il nome dei farmaci che hanno determinato reazioni avverse ed anche il nome dei farmaci ben tollerati
da preferire, quando possibile, la via orale di somministrazione del farmaco, perché meno pericolosa, iniziando per ogni ciclo terapeutico a dosi ridotte ed aumentando gradualmente fino ad arrivare entro 24 ore alla dose terapeutica.
N.B.:
Il contenuto di questo opuscolo ha solo valore informativo.
Non intende sostituire la valutazione del medico.
Se sono presenti domande o dubbi è opportuno contattare il proprio medico e/o lo specialista allergologo
Proposta per il medico curante di algoritmo per sospetta allergia a farmaci