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I supplementi di Tumori, Vol 2, No 4: S48-S49, 2003 - VII Conferenza Nazionale AIOM
LE TERAPIE INTEGRATE IN ONCOLOGIA, DALL'EMPIRISMO ALLA REALTA' CLINICA

ALIMTA (pemetrexed, LY231514) e' un nuovo antimetabolita che e' attualmente in sviluppo clinico in numerose neoplasie solide. ALIMTA appartiene alla categoria degli antifolati, in quanto interferisce con la sintesi purinica e pirimidinica mediante inibizione di diversi enzimi folato dipendenti.
Differentemente dagli altri noti farmaci della stessa categoria, ALIMTA presenta multipli target enzimatici d'azione:
· timidilato sintetasi (TS)
· diidrofolicoreduttasi (DHFR)
· glicinamide ribonucleotide formiltransferasì (GARFT).
Per questo motivo, il farmaco viene anche chiamato MTA (multitarget-antifolate) e dal punto di vista del meccanismo d'azione rappresenta una evoluzione rispetto agli altri antifolati fino ad oggi disponibili, quali fluorouracile e tomudex, inibitori della TS, ed il metotrexate, ínibítore della DHFR.
Gli studi clinici di fase 1-11 hanno confermato l'attività antineoplastica del farmaco in numerose neoplasie solide, quali carcinoma polmonare non microcitoma, mammario, colorettale, gastrico, pancreatico, vescicale, testa-collo e nei mesoteliomi, anche in pazienti estesamente pretrattati. Le percentuali di risposta osservate con ALIMITA come agente singolo, usualmente come terapia di seconda linea, sono comprese tra il 5 ed il 30%. La tossicità dose limitante nei primi studi clinici e' risultata la mielotossicità (neutropenia e piastrinopenia); altre tossicità meno frequenti osservate sono state mucosite, diarrea, rash cutaneo ed edema. E' stato successivamente dimostrato che la supplementazione dei pazienti con vitamina B12 e folati era in grado di ridurre significativamente l'incidenza di tossicìtà ematologica e nonematologica grave e di morti tossiche associate. Pertanto, in tutti gli studi successivi, ALIMTA e' stato sempre associato a supplementazione vitaminica.
Negli studi preclinici si e' evidenziata una interazione positiva schedula dipendente con numerosi altri farmaci antiblastici come platino, flurouracile, CPT- 11 e taxolo.
Uno studio, l'unico tra i randomizzati di cui sono disponibili i risultati definitivi, ha dimostrato una superiorità in termini di sopravvivenza del regime di combinazione con cisplatino rispetto alla monochemioterapia a base di platino stabilendo definitivamente il ruolo di ALIMTA nel trattamento del mesotelioma pleurico in fase avanzata per il quale il farmaco verrà presto registrato dal FDA e dall'EMEA.
Il meccanismo d'azione di ALIMTA, il suo profilo di tossicità e la natura dei tumori in cui ha dimostrato maggiore attività, hanno inoltre suggerito un'altra via di sviluppo che ne prevede l'associazione con la radioterapia. Studi in vitro condotti presso i laboratori Lilly su linee di carcinoma mammario MCF-7 polmonare (LX- I), cervicale (HeLa) e colorettale (WiDr) irradiate a dosi tra 2 e 8 Gy nel mezzo di una esposizione ad ALINITA' della durata di 2 ore a dosi che producono il 30-70% di inibizione della crescita hanno dimostrato un incremento della radiosensibilità delle cellule pari a 1,2-1.8. L'effetto radiosensibilizzante sembra comunque relativamente indipendente dal timimg della radioterapia rispetto all'esposizione alla chermoterapia (Figura 1).
Un gruppo dell'Università di Chicago ha condotto uno studio di fase 1 con l'obiettivo di identificare la massima dose tollerabile di ALIMTA in associazione a dosi standard di radioterapia in 16 pazienti con neoplasie esofagee e del polmone. Il trattamento e' stato ben tollerato tanto che la massima dose tollerabile di ALIMTA in associazione alla radioterapia non e' stata raggiunta e lo studio e' stato emendato con l'aggiunta del carboplatino al regime di combinazione per il trattamento multidisciplinare dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.